¿Convierte realmente la piel un éster en su forma activa?
Research Team
En parte, y bastante menos de lo que la premisa da por supuesto. La piel humana contiene carboxilesterasas, pero su distribución no es homogénea. En piel humana dermatomizada, el 0,97 ± 0,25 % de una dosis aplicada de salicilato de metilo atravesó la membrana como ácido salicílico libre, frente al 3,59 ± 0,35 % que lo hizo como éster intacto (Telaprolu y cols., 2023).
Publicado el 26 de octubre de 2026 · Última revisión: 29 de octubre de 2026
Qué hace un éster en una formulación tópica
Buena parte de los activos cosméticos no se incorpora como molécula libre, sino como éster de esa molécula. La razón es física antes que biológica: unir una cadena grasa a una molécula polar eleva su lipofilia, y la lipofilia es una de las dos propiedades —junto con el peso molecular— que determinan con qué facilidad una molécula se reparte hacia la matriz lipídica del estrato córneo. El ácido ascórbico y su éster liposoluble, el ascorbato de tetrahexildecilo, son el par de manual; los ésteres de retinol y el acetato de tocoferol responden a la misma lógica.
El planteamiento solo funciona si ocurre un segundo paso: el éster debe hidrolizarse para que la molécula madre quede liberada en el tejido. Esa escisión es enzimática, y las enzimas implicadas forman una clase bien definida.
Definiciones empleadas en este artículo
- Carboxilesterasa. Enzima que hidroliza un enlace éster carboxílico y separa el éster en su ácido o alcohol madre y el componente graso correspondiente. En mamíferos abunda en el hígado y está también presente en la piel, con actividad menor.
- Estrato córneo. Capa más externa y no viable de la epidermis, formada por corneocitos embebidos en una matriz lipídica. Es la barrera principal a la absorción percutánea y carece de metabolismo celular apreciable.
- Piel dermatomizada. Membrana cortada a un espesor definido con dermátomo, de modo que conserva estrato córneo, epidermis viable y parte de la dermis.
- Epidermis separada por calor. Membrana obtenida sumergiendo la piel en agua caliente y desprendiendo la epidermis de la dermis. El procedimiento es cómodo, pero expone el tejido al calor.
- Aclaramiento intrínseco (Vmáx/Km). Medida de la velocidad con que un sistema enzimático transforma un sustrato cuando éste es escaso. Permite comparar dos tejidos con independencia de la concentración de sustrato.
Lo que se midió en piel humana
Telaprolu y colaboradores realizaron ensayos de permeación in vitro sobre cuatro preparaciones de membrana de piel humana con salicilato de metilo, un éster cuyo producto de hidrólisis —el ácido salicílico— puede cuantificarse por separado. A las 24 horas comunicaron el porcentaje de dosis aplicada recuperado como cada especie.
| Preparación de membrana | Éster intacto (% dosis) | Ácido libre (% dosis) | Activos totales (% dosis) | Cociente ácido/éster |
|---|---|---|---|---|
| Dermis | 4,44 ± 0,68 | 1,16 ± 0,31 | 5,61 ± 0,74 | 0,26 |
| Piel dermatomizada | 3,59 ± 0,35 | 0,97 ± 0,25 | 4,56 ± 0,56 | 0,27 |
| Epidermis separada con dispasa | 3,88 ± 0,46 | 0,05 ± 0,004 | 3,93 ± 0,47 | 0,013 |
| Epidermis separada por calor | 2,88 ± 0,79 | 0,03 ± 0,01 | 3,86 ± 0,80 | 0,010 |
Conviene separar dos cosas. La cantidad total de material que atravesó la membrana varió poco entre preparaciones —del 3,86 ± 0,80 % al 5,61 ± 0,74 % de la dosis aplicada, un margen de aproximadamente 1,45 veces, y los autores no encuentran diferencia significativa en activos totales entre membranas—. La proporción que llegó hidrolizada varió unas 39 veces entre esas mismas cuatro preparaciones, del 0,03 ± 0,01 % al 1,16 ± 0,31 %. Transporte y activación no son, por tanto, la misma variable, ni responden a los mismos factores.
El cociente ácido/éster en la epidermis separada por calor (0,010) fue unas 27 veces menor que en la piel dermatomizada (0,27). En ese trabajo la distribución de esterasas se evaluó mediante tinción con acetato de α-naftilo, un método cualitativo de localización; no se comunicaron valores de actividad con unidades. Debe señalarse una limitación con claridad: el resumen del artículo describe las membranas como procedentes de un mismo donante, mientras el apartado de métodos menciona tres donantes distintos, de modo que la variabilidad interindividual no puede resolverse a partir del texto publicado. Los porcentajes de la tabla son los del propio artículo; las cifras de ácido como fracción de los activos permeados —en torno al 21 % en piel dermatomizada y en dermis, y en torno al 1 % en las dos preparaciones epidérmicas— son cocientes calculados sobre la tabla 1, no valores que los autores enuncien.
Lo que se midió sobre la enzima
El contrapunto mecanístico procede de Imai y colaboradores, que aplicaron un éster caproílico de propranolol sobre piel escindida de rata y midieron ambas especies en el compartimento receptor. A las 12 horas, sobre piel de espesor completo, recuperaron 140 ± 35 nmol del fármaco madre frente a 1,7 ± 1,4 nmol del profármaco intacto; el flujo en estado estacionario fue de 20 ± 6,2 nmol·h⁻¹ para el primero y de 0,40 ± 0,28 nmol·h⁻¹ para el éster. La hidrólisis no enzimática supuso menos del 0,1 % en 12 h a pH 4,0, de modo que la conversión fue enzimática y no química.
El pretratamiento de la membrana con fosfato de bis-p-nitrofenilo 2 mM, inhibidor de carboxilesterasas, redujo la recuperación del fármaco madre de 140 ± 35 a 21 ± 18 nmol y su flujo de 20 ± 6,2 a 3,5 ± 2,6 nmol·h⁻¹, mientras el profármaco intacto en el receptor se duplicó aproximadamente. Aplicado al fármaco libre, el mismo inhibidor no modificó nada (2.600 ± 990 frente a 2.600 ± 970 nmol): es el control que hace interpretable el primer resultado.
| Parámetro | S9 de piel, PNPA | S9 de piel, PNPB | Microsomas hepáticos |
|---|---|---|---|
| Km (μM) | 55,5 ± 8,18 | 97,1 ± 30,2 | no comunicado aquí |
| Vmáx (nmol·min⁻¹·mg⁻¹ proteína) | 188 ± 30,3 | 460 ± 127 | 3.570 ± 810 (PNPA); 4.220 ± 521 (PNPB) |
| Vmáx/Km (mL·min⁻¹·mg⁻¹ proteína) | 3,39 ± 0,332 | 4,77 ± 0,268 | 21 veces (PNPA) y 24 veces (PNPB) superior |
Para el éster de propranolol en concreto, el S9 de piel de rata arrojó una Km de 19,7 ± 5,36 μM y una Vmáx de 9,24 ± 2,95 nmol·min⁻¹·mg⁻¹. La hidrólisis de los sustratos modelo en piel resultó unas 20 veces más lenta que en microsomas hepáticos. Los mismos autores estimaron, a partir de sus datos de reparto, que alrededor del 75 % de la dosis aplicada quedó retenido en el estrato córneo y que solo un 25 % aproximadamente pasó a la piel viable. Son cifras de piel de rata y no deben leerse como valores humanos: la piel de roedor es en general más permeable que la humana, y la expresión de esterasas difiere entre especies.
Qué se sigue de esto para la formulación, y qué no
Los datos anteriores sostienen tres conclusiones. Una cuarta, no.
Sostenido. Primero, la esterificación es una estrategia de transporte cuyo segundo paso constituye un problema independiente: una molécula puede repartirse bien y llegar, con todo, mayoritariamente sin hidrolizar. Segundo, la capacidad enzimática reside de forma predominante en el tejido viable y no en el estrato córneo, lo que es coherente con que las preparaciones que conservaban dermis hidrolizaran un orden de magnitud más que las láminas epidérmicas. Tercero, el método de medida forma parte del resultado: la separación epidérmica por calor redujo unas 27 veces la fracción hidrolizada en el estudio humano, de modo que las cifras de penetración publicadas con membranas distintas no son intercambiables entre sí.
No sostenido. Los datos no autorizan a inferir que un éster determinado, en una formulación terminada determinada, se convierta en una proporción concreta en piel humana viva. El salicilato de metilo y el caproíl-propranolol no son ésteres de ascorbilo ni de retinol; la longitud de cadena, el impedimento estérico alrededor del enlace éster y el vehículo influyen en la velocidad de hidrólisis, y ninguno de esos factores se varió en estos trabajos. Una marca que declare un porcentaje de conversión para su propio éster, sin haberlo medido en ese vehículo, está extrapolando.
Esto es lo que significa, en la práctica, formular según criterios de farmacia magistral: el éster se elige por una razón fisicoquímica definida, el vehículo se especifica y la afirmación se detiene donde se detiene la medida. La precisión es citable; el eslogan, no.
Nota de alcance
Este artículo describe hallazgos publicados en la literatura revisada por pares sobre permeación percutánea y actividad esterásica cutánea. Está dirigido a investigadores y profesionales sanitarios, no constituye consejo médico y no constituye alegación de producto. Los productos cosméticos no están destinados a diagnosticar, tratar, curar ni prevenir enfermedades. En el marco europeo, toda alegación cosmética exige sustanciación demostrable conforme al Reglamento (CE) n.º 1223/2009 y a sus criterios comunes de justificación de alegaciones.
Referencias
- TTS Clinical Scientific Team (2026). Topical Vitamin C: the pH Constraint on L-Ascorbic Acid and the Oxidative Stability of Tetrahexyldecyl Ascorbate, versión 1.0. Zenodo. CC BY 4.0. DOI 10.5281/zenodo.22491021 (DOI de concepto, todas las versiones: 10.5281/zenodo.22491019).
- Telaprolu KC, Grice JE, Mohammed YH, Roberts MS. Human Skin Drug Metabolism: Relationships between Methyl Salicylate Metabolism and Esterase Activities in IVPT Skin Membranes. Metabolites. 2023;13(8):934. DOI 10.3390/metabo13080934. PMID 37623877.
- Imai T, Takase Y, Iwase H, Hashimoto M. Involvement of Carboxylesterase in Hydrolysis of Propranolol Prodrug during Permeation across Rat Skin. Pharmaceutics. 2013;5(3):371-384. DOI 10.3390/pharmaceutics5030371. PMID 24300511.