Porque el retinol no activa por sí mismo los receptores nucleares del ácido retinoico: la célula debe oxidarlo primero a retinaldeího y después a ácido retinoico, y solo esta última molécula se une a los receptores RAR. Esa doble conversión explica a la vez la menor potencia del retinol y su mejor tolerancia.
Publicado el 7 de septiembre de 2026. Última revisión: 9 de septiembre de 2026.
Definiciones empleadas en este artículo
- Retinoide. Cualquier compuesto derivado de la vitamina A, natural o sintético, con la estructura de anillo y cadena polioénica característica de esa familia.
- Retinol. La forma alcohol de la vitamina A. Fórmula C20H30O, peso molecular 286,5 g/mol, CAS 68-26-8.
- Retinaldeího. La forma aldehído, intermedia entre el retinol y el ácido retinoico. Fórmula C20H28O, peso molecular 284,4 g/mol, CAS 116-31-4.
- Ácido retinoico (tretinoína). La forma ácida, y el único de los tres que se une directamente a los receptores nucleares. Fórmula C20H28O2, peso molecular 300,4 g/mol, CAS 302-79-4. En España es principio activo de medicamentos sujetos a prescripción, no un ingrediente cosmético.
- RAR y RXR. Dos familias de receptores nucleares que, unidos entre sí como heterodímero, regulan la transcripción de genes dependientes de retinoides.
- Éster de retinilo. Forma de almacenamiento del retinol dentro de la célula, obtenida por esterificación con un ácido graso.
La ruta metabólica, paso a paso
La conversión se produce en dos oxidaciones sucesivas. Szymański y colaboradores lo describen en Cells (2020): el retinol es oxidado por las deshidrogenasas de retinol para convertirse en retinaldeího, y la oxidación posterior por las deshidrogenasas de retinaldeího RALDH1, RALDH2 y RALDH3 lo lleva a ácido retinoico.
Los dos pasos no son equivalentes. El primero es reversible: la enzima DHRS3 puede devolver el retinaldeího a retinol. El segundo no lo es —la conversión de retinaldeího a ácido retinoico es irreversible—, de modo que la célula regula la producción de ácido retinoico controlando fundamentalmente el paso reversible que la precede.
Una vez formado, el ácido retinoico se une al receptor RAR, que experimenta un cambio estructural que conduce a la disociación del complejo correpresor, y actúa unido a RXR, ya que los RXR son los compañeros obligatorios de heterodimerización de los RAR y de otros varios receptores nucleares. Sin esa unión no hay señal transcripcional. Es la razón por la que la conversión no es un detalle farmacocinético sino el requisito de la actividad.
Cuánto cuesta esa conversión: la evidencia cuantitativa
El trabajo de referencia es el de Kurlandsky, Xiao, Duell, Voorhees y Fisher, publicado en The Journal of Biological Chemistry en 1994. En queratinocitos humanos, los autores observaron que el retinol se convierte predominantemente en ésteres de retinilo y produce ácido retinoico en cantidades bajas y dependientes de la dosis. El retinol redujo la actividad de una enzima cutánea y activó genes indicadores a concentraciones aproximadamente diez veces mayores que las necesarias con ácido retinoico. Y, de forma decisiva para la interpretación, el bloqueo de la conversión inhibió sustancialmente esas respuestas: las respuestas inducidas por retinol están mediadas por su conversión estrechamente regulada a ácido retinoico.
Tres consecuencias se siguen de ahí, y conviene enunciarlas sin adorno. La primera es que un porcentaje de retinol en una etiqueta no es comparable con el mismo porcentaje de ácido retinoico: en el sistema estudiado la diferencia fue de un orden de magnitud. La segunda es que la mayor parte del retinol que entra en la célula no se convierte, sino que se almacena como éster. La tercera es que la capacidad enzimática es finita, y por tanto la relación entre concentración aplicada y ácido retinoico generado no puede suponerse lineal indefinidamente.
Comparación de las tres formas
| Propiedad | Retinol | Retinaldeího | Ácido retinoico |
|---|---|---|---|
| Fórmula molecular | C20H30O | C20H28O | C20H28O2 |
| Peso molecular (g/mol) | 286,5 | 284,4 | 300,4 |
| Número CAS | 68-26-8 | 116-31-4 | 302-79-4 |
| Pasos de oxidación hasta el ácido retinoico | Dos | Uno | Ninguno |
| Se une directamente a RAR | No | No | Sí |
| Irritación en las primeras cuatro semanas (Fluhr et al., 1999) | Potencial irritante bajo, equivalente al del retinaldeího (p < 0,05 frente al ácido retinoico) | Eritema, descamación y escozor significativamente menos frecuentes que con ácido retinoico (p < 0,0001) | Eritema en el 44 %, descamación en el 35 %, escozor en el 29 % de los participantes |
| Estatus en la UE | Ingrediente cosmético restringido (anexo III, Reglamento (UE) 2024/996) | Ingrediente cosmético; no incluido en esa restricción | Principio activo de medicamento; no admitido como ingrediente cosmético |
Tolerancia: el orden que describe la literatura
Fluhr y colaboradores compararon las tres moléculas en Dermatology (1999) mediante pruebas de parche a lo largo de catorce días y seguimiento clínico durante cuarenta y cuatro semanas. En condiciones maximizadas encontraron un potencial de irritación igualmente bajo para retinol y retinaldeího y un efecto irritante más pronunciado con ácido retinoico (p < 0,05). A largo plazo, el ácido retinoico produjo eritema, descamación y escozor en el 44 %, el 35 % y el 29 % de los participantes respectivamente durante las primeras cuatro semanas, y los tres parámetros fueron significativamente menos frecuentes con retinaldeího (p < 0,0001).
Este resultado es coherente con el mecanismo: la molécula que llega directamente al receptor, sin pasar por un control enzimático, es también la que produce más reacción local. La menor irritación del retinol no es una propiedad independiente que se le pueda atribuir como ventaja aislada, sino la otra cara de su menor potencia.
El marco regulatorio español y europeo, desde el 1 de noviembre de 2025
El Reglamento (UE) 2024/996 de la Comisión, de 3 de abril de 2024, introdujo el retinol, el acetato de retinilo y el palmitato de retinilo en el anexo III del Reglamento (CE) n.º 1223/2009, con límites máximos de concentración en el producto listo para su uso:
- 0,05 % de equivalente de retinol (RE) en loción corporal.
- 0,3 % RE en los demás productos, tanto de permanencia como de aclarado.
El calendario de aplicación es doble. Desde el 1 de noviembre de 2025, los productos cosméticos que contengan esas sustancias y no cumplan las condiciones no pueden introducirse en el mercado de la Unión; desde el 1 de mayo de 2027 tampoco pueden comercializarse. El reglamento añade además una obligación de etiquetado: los productos que contengan retinol, acetato de retinilo o palmitato de retinilo deben incluir la mención Contains Vitamin A. Consider your daily intake before use —contiene vitamina A, tenga en cuenta su ingesta diaria antes de usarlo— en la lengua exigida por el Estado miembro de comercialización.
Dos precisiones que se pierden con frecuencia en la divulgación de este cambio. La primera es que el límite se expresa en equivalentes de retinol, no en porcentaje de la materia prima: un éster aporta al cómputo la fracción correspondiente a su contenido en retinol, no su peso total. La segunda es que el retinaldeího no figura en esta entrada del anexo III y, por tanto, no está sujeto a estos límites; de ello no se sigue que sea equivalente en actividad ni que carezca de otras obligaciones de evaluación de seguridad, que el Reglamento (CE) n.º 1223/2009 impone a todo ingrediente cosmético.
Qué preguntas permite formular esta evidencia
La cadena metabólica descrita convierte varias afirmaciones habituales en preguntas verificables. Si un producto declara una concentración de retinol, ¿está expresada en equivalentes de retinol y cumple el límite del anexo III aplicable a su categoría? Si se compara con ácido retinoico, ¿la comparación reconoce la diferencia de potencia de aproximadamente un orden de magnitud documentada en queratinocitos humanos? Si la tolerancia se presenta como ventaja, ¿se presenta junto al dato de potencia que la acompaña? Ninguna de estas preguntas se responde con los términos avanzado, clínico o de grado médico.
Nota de alcance
Este artículo describe hallazgos publicados en la literatura revisada por pares, propiedades físicas certificadas de compuestos aislados y el texto vigente de la normativa europea de productos cosméticos. No constituye una alegación sobre las propiedades, la eficacia ni los efectos de ningún producto, y nada en él debe interpretarse como afirmación de que un producto cosmético previene, trata o cura enfermedad o alteración fisiológica alguna. El ácido retinoico se menciona en su condición de principio activo de medicamentos sujetos a prescripción médica; su descripción aquí es bibliográfica y no implica disponibilidad ni recomendación de uso. Este texto no sustituye el consejo de un profesional sanitario.
Referencias
- Kurlandsky, S.B., Xiao, J.H., Duell, E.A., Voorhees, J.J. y Fisher, G.J. (1994). Biological activity of all-trans retinol requires metabolic conversion to all-trans retinoic acid and is mediated through activation of nuclear retinoid receptors in human keratinocytes. The Journal of Biological Chemistry 269(52), 32821–32827. DOI 10.1016/s0021-9258(20)30065-x. PMID 7806506.
- Szymański, Ł., Skopek, R., Palusińska, M., Schenk, T., Stengel, S., Lewicki, S., Kraj, L., Kamiński, P. y Zelent, A. (2020). Retinoic Acid and Its Derivatives in Skin. Cells 9(12), 2660. DOI 10.3390/cells9122660.
- Fluhr, J.W., Vienne, M.P., Lauze, C., Dupuy, P., Gehring, W. y Gloor, M. (1999). Tolerance profile of retinol, retinaldehyde and retinoic acid under maximized and long-term clinical conditions. Dermatology 199(Supl. 1), 57–60. DOI 10.1159/000051381. PMID 10473963.
- Reglamento (UE) 2024/996 de la Comisión, de 3 de abril de 2024, por el que se modifican los anexos II, III, V y VI del Reglamento (CE) n.º 1223/2009. EUR-Lex, CELEX 32024R0996.
- Reglamento (CE) n.º 1223/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de noviembre de 2009, sobre los productos cosméticos. EUR-Lex, CELEX 32009R1223.
- Pesos moleculares, fórmulas y números CAS: datos certificados de producto de Cayman Chemical para vitamina A / all-trans retinol (referencia 20241), all-trans retinal (18449) y ácido all-trans retinoico (11017).
Publicado por el Research Team, https://www.ttsclinical.com/