¿Por qué el mismo porcentaje de un activo no entrega la misma dosis a la piel?
Research Team
Porque el porcentaje declarado describe cuánto activo hay en el envase, no cuánto de él está libre para moverse. La permeación cutánea la gobierna la actividad termodinámica —la fracción de la capacidad de disolución del vehículo que ya está ocupada— y no la concentración absoluta. Comparaciones publicadas de un mismo porcentaje declarado en dos bases distintas difieren hasta en un factor de diez.
Publicado el 3 de noviembre de 2026. Última revisión: 3 de noviembre de 2026.
El término, definido por sí solo
La actividad termodinámica, en una formulación tópica, es la concentración de activo disuelto expresada como fracción del máximo que ese mismo vehículo puede disolver. Iliopoulos, Sil y Evans lo formulan sin rodeos: «la actividad termodinámica de un soluto se define por su grado de saturación, esto es, la concentración del soluto en el vehículo como fracción de la solubilidad máxima en ese mismo vehículo». Y añaden que «la actividad termodinámica máxima, igual a uno, se alcanza cuando el fármaco satura la formulación» (Front. Drug Deliv. 2022;2:1049848).
Cuatro términos más se emplean aquí en sentido técnico. Vehículo: la parte no activa de una formulación —disolventes, polímeros, emulgentes— en la que el activo se disuelve o se dispersa. Solubilidad de saturación: la cantidad máxima de activo que permanece disuelta en un vehículo dado a una temperatura dada. Flujo: la cantidad de sustancia que atraviesa una unidad de superficie cutánea por unidad de tiempo, expresada convencionalmente en µg/cm²/h. Estrato córneo: la capa más externa y no viva de la epidermis, y la barrera principal al transporte percutáneo.
La aritmética que se deduce de la definición no admite matices. Un activo al 1 % en una base capaz de disolver el 10 % está a un grado de saturación de 0,1. El mismo activo al 1 % en una base que solo disuelve el 1 % está a 1,0. Los dos envases llevan la misma cifra en la etiqueta y una diferencia de diez veces en la fuerza impulsora de la difusión.
Qué muestran las comparaciones medidas
La tabla recoge comparaciones en las que se mantuvo constante la concentración declarada —o en las que el producto menos concentrado rindió más— y se varió el vehículo.
| Activo y concentración declarada | Vehículos comparados | Diferencia publicada | Variable y modelo | Fuente |
|---|---|---|---|---|
| Tazaroteno 0,1 % | Solución formadora de película de poliamida-3 frente a crema comercializada | El sistema formador de película llevó a la dermis superior diez veces más activo; las cantidades que alcanzaron la epidermis no se comunicaron | Piel de oreja porcina ex vivo, 50 µL sobre 0,5 cm² durante 24 h, secciones horizontales de 10 µm | Kapoor et al. 2022, según lo recoge Iliopoulos et al. 2022 |
| Clorhidrato de terbinafina 1 % | Solución formadora de película (etanol/acrilato) frente a crema | Mayor tiempo de residencia y mayor penetración en el estrato córneo desde la película; sin razón numérica comunicada | Dermatofarmacocinética humana in vivo, dosis única | Kienzler et al. 2007, según lo recoge Iliopoulos et al. 2022 |
| Furoato de mometasona 0,1 % | Solución en propilenglicol frente a crema | Mayor penetración desde la solución; comunicado de forma cualitativa, sin cifra | Ensayo vasoconstrictor en piel humana | Zvidzayi et al. y Rath et al., según lo recoge Tapfumaneyi et al. 2025 |
| Propionato de clobetasol 0,05 % frente a 0,1 % | Crema al 0,05 % frente a solución en propilenglicol al 0,1 % | La crema menos concentrada mostró mayor grado de penetración | Ensayo vasoconstrictor en piel humana | Zvidzayi et al. y Rath et al., según lo recoge Tapfumaneyi et al. 2025 |
| Metilfenidato, saturación variable | Películas de Eudragit RS frente a Eudragit E | Entrega «linealmente proporcional al grado de saturación del fármaco», y además dependiente de la acción antinucleante del polímero | Membrana de silicona in vitro | Edwards et al. 2017 |
La cuarta fila es la que zanja el argumento. Un ensayo vasoconstrictor —también llamado ensayo de blanqueamiento cutáneo, método reconocido por la FDA que lee el emblanquecimiento transitorio de la piel como índice de cuánto corticoide ha penetrado— situó una crema al 0,05 % por encima de una solución al 0,1 % de la misma molécula. Tapfumaneyi y colaboradores atribuyen el resultado al vehículo: las diferencias «se atribuyeron a las diferencias entre los vehículos de formulación y a las propiedades asociadas a ellos, que favorecieron o impidieron la permeación del fármaco y su liberación desde el vehículo» (Pharmaceutics 2025;17(6):764). Duplicar la cifra de la etiqueta no duplicó —ni siquiera igualó— la cantidad entregada.
Empujar más allá de la saturación, y por qué no se sostiene
La sobresaturación es el estado en que un vehículo mantiene disuelto más activo del que admite su solubilidad de saturación, con un grado de saturación superior a uno. La vía clásica, descrita por Coldman, Poulsen y Higuchi en 1969, es una mezcla de disolvente volátil y no volátil: la fracción volátil se evapora tras la aplicación y concentra el activo en lo que queda. Aquellos autores observaron la permeación máxima en formulaciones con alto contenido de disolvente volátil, y la atribuyeron al elevado potencial termodinámico del residuo sobresaturado (J. Pharm. Sci. 1969;58:1098–1102).
La limitación es intrínseca, no técnica. Iliopoulos y colaboradores lo dicen sin ambages: «las disoluciones sobresaturadas son inherentemente inestables desde el punto de vista termodinámico por la recristalización que acaba produciéndose». Un activo recristalizado ya no está disuelto, y solo difunde lo disuelto. Edwards y colaboradores demostraron que el polímero elegido para retrasar esa recristalización es, él mismo, un determinante de la entrega, junto al grado de saturación (Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017;114:164–174). Una afirmación de sobresaturación sin estrategia antinucleante describe un estado que no sobrevive al anaquel.
Qué no autorizan estas cifras
Todas las comparaciones cuantificadas de la tabla proceden de medicamentos: un corticoide, un antifúngico, un retinoide de prescripción, un estimulante. En la Unión Europea ninguno de ellos es un producto cosmético, y las cifras se obtuvieron ex vivo, in vitro o mediante un ensayo de blanqueamiento. Establecen un principio sobre los vehículos, no una magnitud trasladable a otra molécula, otro vehículo u otra categoría de producto. Un cosmético no es un medicamento, y nada de lo anterior puede leerse como descripción de uno.
Dos restricciones adicionales acotan toda la discusión. Tapfumaneyi y colaboradores sitúan en «aproximadamente el 30 %» la fracción del material aplicado que llega a atravesar el estrato córneo, y señalan que las moléculas por debajo de 500 Da permean con mayor facilidad; Iliopoulos y colaboradores dan un «intervalo óptimo de log P (o/a) entre 1 y 3» para el transporte pasivo. Son ventanas fisicoquímicas, no garantías: una molécula dentro de ellas puede no alcanzar su diana, y un grado de saturación favorable no rescata a la que queda muy fuera.
El mismo razonamiento gobierna el ácido ascórbico y sus ésteres, donde la cantidad entregada depende del estado de protonación y de la estabilidad oxidativa de la molécula, no del porcentaje declarado. TTS Clinical expone ese caso, con sus restricciones de pH y de estabilidad, en un informe técnico de acceso abierto (doi:10.5281/zenodo.22491021).
Qué cambia esto en un pliego de formulación
Un porcentaje, por sí solo, es una especificación incompleta. Una especificación evaluable declara la solubilidad de saturación del activo en el vehículo terminado, el grado de saturación resultante y —cuando la formulación dependa de un residuo sobresaturado— el mecanismo que impide la recristalización y el periodo durante el cual se mantiene. Formular según criterios de farmacia magistral significa comprometerse con esas tres cifras, porque son las que determinan cuánto del porcentaje declarado está realmente disponible para moverse.
Referencias
- Iliopoulos F., Sil B. C., Evans C. L. (2022). The role of excipients in promoting topical and transdermal delivery: current limitations and future perspectives. Frontiers in Drug Delivery 2:1049848. doi:10.3389/fddev.2022.1049848
- Tapfumaneyi P., Phan K., Huang Y., Sodsri K., Namjoshi S., Maibach H., Mohammed Y. (2025). Solute–vehicle–skin interactions and their contribution to pharmacokinetics of skin delivery. Pharmaceutics 17(6):764. doi:10.3390/pharmaceutics17060764
- Edwards A., Qi S., Liu F., Brown M., McAuley W. (2017). Rationalising polymer selection for supersaturated film forming systems produced by an aerosol spray for the transdermal delivery of methylphenidate. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 114:164–174. doi:10.1016/j.ejpb.2017.01.013
- Coldman M., Poulsen B., Higuchi T. (1969). Enhancement of percutaneous absorption by the use of volatile: nonvolatile systems as vehicles. Journal of Pharmaceutical Sciences 58:1098–1102. doi:10.1002/jps.2600580912
- TTS Clinical Scientific Team (2026). Topical vitamin C: the pH constraint on L-ascorbic acid and the oxidative stability of tetrahexyldecyl ascorbate, v1.0. doi:10.5281/zenodo.22491021
Nota de alcance. Este artículo describe hallazgos publicados en la literatura científica citada y los principios fisicoquímicos que esos hallazgos sostienen. No constituye alegación de producto, y nada de lo aquí expuesto debe leerse como afirmación sobre los efectos de ningún producto de TTS Clinical o de Truth Treatment Systems, ni como consejo médico. Las cifras obtenidas con principios activos de uso farmacéutico se identifican como tales y no son trasladables a productos cosméticos.